Helsingin yliopiston Neurotieteen tutkimuskeskuksen ja fysiikan osaston johtama kansainvälinen tutkimus selvitti useiden eri lääkeaineryhmiin kuuluvien masennuslääkkeiden sitoutumista TrkB-reseptoriin.

Uuden tutkimuksen löydökset kyseenalaistavat vallitsevan ajatustavan välittäjäaineiden, kuten serotoniinin, ensisijaisesta merkityksestä masennuslääkkeiden vaikutuksissa.

Kaikki tutkitut masennuslääkkeet, muun muassa SSRI-lääke fluoksetiini, trisyklinen masennuslääke imipramiini sekä ketamiini, sitoutuivat TrkB-reseptoriin.

– Tutkimuksessamme selvisi, että kaikki masennuslääkkeet lisäävät kasvutekijä BDNF:n signalointia sitoutumalla sen TrkB-reseptoriin. Tämä signalointi on välttämätöntä masennuslääkkeiden solu- ja käyttäytymisvaikutuksille tutkimissamme kokeellisissa malleissa. Masennuslääkkeiden muovautuvuutta edistävät vaikutukset eivät siis vaatineet serotoniinimäärän lisääntymistä tai glutamaattireseptorin estymistä, kuten aiemmin on luultu, tutkimuksen päätutkija, akatemiaprofessori Eero Castrén kertoo tiedotteessa.

Masennuslääkkeiden sitoutumispaikka löydettiin molekyylimallinnuksen avulla

Masennuslääkkeiden sitoutumispaikka TrkB:n solukalvon läpäisevässä osassa löydettiin molekyylimallinnuksen avulla professori Ilpo Vattulaisen tutkimusryhmässä Helsingin yliopiston fysiikan osastolla.

Biokemialliset sitoutumistutkimukset ja TrkB-reseptoriin tuotetut mutaatiot varmistivat sitoutumispaikan.

Molekyylimallinnus myös osoitti, että TrkB-reseptorin rakenne on herkkä solukalvon kolesterolipitoisuudelle. TrkB syrjäytyy niistä solukalvon osista, joissa kolesterolipitoisuus on korkea, kuten synapsien kalvoilta.

– Lääkkeiden sitoutuminen stabiloi kahden TrkB-reseptorin muodostaman dimeerin rakenteen. Se estää TrkB-reseptoreiden syrjäytymistä ja lisää niiden määrää synapsien solukalvolla, jolloin kasvutekijä BDNF:n vaikutukset tehostuvat. Lääkkeet eivät siis suoraan aktivoi TrkB:n toimintaa, vaan ne herkistävät reseptorin BDNF:n vaikutuksille, Castrén kertoo.

Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI-lääkkeet) ja muiden perinteisten masennuslääkkeiden ajatellaan vaikuttavan siten, että ne lisäävät serotoniinin ja noradrenaliinin määrää synapseissa. Uuden nopeavaikutteisen masennuslääkkeen ketamiinin taas on ajateltu toimivan estämällä välittäjäaine glutamaatin reseptoreita.

Neurotrofiset kasvutekijät säätelevät hermoston kehitystä ja muovautuvuutta. Kaikki masennuslääkkeet lisäävät aivoperäisen neurotrofisen kasvutekijän BDNF:n määrää ja signalointia aivoissa, mutta lääkkeiden on tähän mennessä luultu vaikuttavan kasvutekijään epäsuorasti, serotoniinin tai glutamaattireseptorien välityksellä.

Tällä viikolla Cell-tiedelehdessä julkaistu uusi tutkimus kuitenkin osoittaa, että masennuslääkkeet sitoutuvat suoraan BDNF-kasvutekijän TrkB-nimiseen reseptoriin.

Löydös kyseenalaistaa serotoniinin tai glutamaatin reseptorien ensisijaisen roolin masennuslääkkeiden vaikutuksissa.