Olaparibille palaa nyt vihreä valo

Lääkärit saivat munasarjasyövän hoitoon yhden lääketyökalun lisää, kun olaparibi sai rajoitetun peruskorvattavuuden viime vuoden lopussa.

Olaparibi kuuluu PARP-estäjiin, jotka ovat täsmälääkkeitä tietystä geenivirheestä johtuvan munasarjasyövän hoitoon.

Gynekologisten syöpätautien osastonylilääkäri Ulla Puistola Oulun yliopistollisesta keskussairaalasta kertoo, että olaparibista hyötyvät potilaat, joilla on BRCA1- tai BRCA2-geenimutaatio joko perimässä tai kasvaimessa. Munasarjasyövistä noin kymmenen prosenttia on kyseisen geenivirheen aiheuttamia.

– Olaparibin indikaatio ei kuitenkaan ole ensilinjan hoidossa, vaan uusiutuneen munasarjasyövän ylläpitohoidossa, Puistola sanoo.

Lääkkeen käyttöaiheen kriteerinä on lisäksi se, että potilaalla on vähintään osittainen hoitovaste platinapohjaiselle sytostaattihoidolle.

Olaparibi on Puistolan mukaan merkityksellinen lääke ensinnäkin sen vuoksi, että 80 prosenttia munasarjasyövistä uusiutuu. Koska geenimutaatio selvitetään ensilinjan hoidon aikana, lääkärillä on jo toisen linjan hoidon alkaessa selkeä työväline tälle potilasryhmälle.

Toisekseen olaparibilla on tutkimusten mukaan hyvä teho käyttöaiheessaan. Olaparibi auttaa pitämään syövän kurissa pitempään.

– Olaparibi ylläpitohoitona on tuonut huomattavan parannuksen taudin progressio- eli etenemisvapaaseen aikaan. Ennen se oli viisi kuukautta, nyt kaksikymmentä, Puistola sanoo.

Olaparibin tie gynekologisten onkologien työkalupakkiin ei ole Suomessa ollut mutkaton.

Olaparibi sai niin Yhdysvaltain kuin EU:n lääkeviranomaisten hyväksynnän jo vuonna 2014. Kela-korvattavuutta ei lääkkeelle kuitenkaan heti Suomessa hellinnyt.

Lääkärit olivat odottaneet lääkkeen saamista hoitokäyttöön, koska tiesivät melko ison potilasryhmän hyötyvän siitä. Siksi gynekologisten onkologien kollegio suositti, että kapselimuotoinen lääke otettaisiin yliopistosairaaloissa käyttöön niin, että potilaat saisivat lääkkeet sairaalasta mukaansa.

Käytäntö hyväksyttiin neljässä yliopistosairaalassa, mutta viidennessä tie nousi erilaisen lääkelain tulkinnan vuoksi pystyyn. Tämän jälkeen muutkin sairaalat kumosivat päätöksensä.

PARP-estäjät ovat Puistolan mielestä tuoneet pitkästä aikaa toiveikkuutta edelleen huonoennusteisen sairauden hoitoon.

PARP-estäjien vaikutus kohdistuu DNA:n korjausmekanismiin. Geenivirheestä johtuvassa munasarjasyövässä BRCA-mutaatio aiheuttaa DNA:n korjausmekanismin häiriön, joka altistaa pahanlaatuisten kasvainten kehittymiselle.

– Laajemmin puhutaan homologisen rekombinaation virheestä, Puistola sanoo.

Lääke estää syöpäsoluissa toisen DNA:n korjaukseen vaikuttavan tekijän eli PARP-entsyymin toiminnan. Tämä johtaa DNA:n kaksoiskierteen katkoksiin. Normaalisti solut korjaisivat katkoksen homologisen rekombinaation avulla. Koska mekanismi ei toimi soluissa, joissa on BRCA-mutaatio, syöpäsoluihin kertyy DNA-vaurioita.

Näin PARP-estäjä aiheuttaa syöpäsolujen kuoleman.

Puistola odottaa melko uudesta lääkeryhmästä vieläkin merkittävämpää työkalua taistelussa munasarjasyöpää vastaan. Tuoreimmat tutkimustulokset nimittäin antavat jo viitteitä siitä, että nykyistä useampi potilas voisi hyötyä PARP-estäjistä.

– Korkean pahanlaatuisuusasteen munasarjasyövistä 50 prosentissa on taustalla samoja DNA:n korjausmekanismin virhetekijöitä kuin BRCA1- tai BRCA2-mutaation aiheuttamissa syövissä. Näillä potilailla sekä olaparibin että toisen PARP-estäjän nirabaripin teho on jo osoitettu kolmannen faasin tutkimuksissa, Puistola sanoo.

Lääkeryhmän indikaation laajenemiseen mennee kuitenkin vielä jonkin aikaa.

Puistola toteaa, että munasarjasyövän lääkehoidon seuraava askel on yhdistelmähoidoissa. Tutkimuksia, joissa PARP-estäjiä yhdistetään muihin biologisiin lääkkeisiin, kuten angiogeneesin estäjiin tai immunologisiin lääkkeisiin, on jo käynnissä.

– Ajatuksena on päästä eroon sytostaateista. Munasarjasyövässä resistenssin kehittyminen platinalle ja taksaanille on säännönmukaista viimeistään kolmannen hoitolinjan kohdalla. Muilla sytostaateilla taas on melko vaatimaton vaikutus, Puistola toteaa.

Etenkin immunologisia hoitoja kohtaan on syövänhoidon kentällä suuria odotuksia.

– Pystymme jo tunnistamaan molekyylitasolla korkean pahanlaatuisuusasteen alaryhmät ja löytämään niistä immunologisesti sensitiiviset. Näissä syövissä immunologiset lääkkeet tulevat olemaan merkittävä apu joko yksinään tai yhdessä PARP-estäjien kanssa, Puistola arvioi.

Hänen mukaansa kombinaatiohoidossa PARP-estäjä herkistää syövän vielä enemmän immunologisen hoidon teholle.

– Laajemmat vaikuttavuustutkimukset ovat hiljattain käynnistyneet, mutta kolmessa vuodessa meillä voisi olla jo ensimmäiset indikaatiot tästä hoidosta.

Munasarjasyövän diagnostiikka polkee paikoillaan

Munasarjasyövän hoidon edistysaskeleet on jo pitkään otettu nimenomaan lääkehoidon puolella.

– Diagnostiikan kehittämisessä emme ole edistyneet ollenkaan, Oysin gynekologisten syöpätautien osastonylilääkäri Ulla Puistola sanoo.

Munasarjasyövistä jopa 85 prosenttia havaitaan edenneessä vaiheessa, jolloin syöpä on jo ehtinyt levitä vatsaontelon alueelle tai tehdä etäpesäkkeitä keuhkoihin tai maksaan. Tämä on merkittävin tekijä myös sille, että munasarjasyövän ennuste on niin huono.

– Olemme diagnoosin tekemisessä aina myöhässä. Alkuvaiheessa todetut munasarjasyövät ovat täysin sattumalöydöksiä, Puistola toteaa.

Aina välillä varhaisen vaiheen diagnostiseksi keinoksi tarjotaan verimarkkereita, mutta Puistolan mukaan merkkiainepitoisuudet nousevat nekin vasta edenneessä taudissa. Munasarjasyöpä on alkuvaiheessa täysin oireeton.

– Seulonta- tai varhaisen havaitsemisen keino olisi kaiken A ja O. Niiden keksiminen on Nobel-palkinnon arvoinen asia.

Uusia lääkehoitoja molekyylitason mekanismien avulla

Akatemiatutkija Liisa Kauppi tutkimusryhmineen kehittää uusia lääkehoitoja munasarjasyöpään.

Suomen Akatemian rahoittamassa ja Syöpäsäätiön Roosa nauha -rahaston tukemassa hankkeessa tutkitaan syöpähoitojen vasteeseen vaikuttavia molekyylitason mekanismeja.

Keskiössä on DNA:n korjausmekanismien tarkastelu. Tutkimuskohde on tärkeä asia munasarjasyövän hoidossa, koska perushoito eli platinapohjainen solunsalpaajahoito perustuu siihen, että syöpälääke vaurioittaa kasvainsolun DNA:ta. Jos solu ei pysty korjaamaan DNA:ta, se kuolee, mikä on toivottu lopputulos. Jos se taas pystyy korjaamaan vauriot, hoito on tehoton.

Hankkeessa selvitetään lisäksi kahden muun molekyylitason ilmiön – solukalvojen lääketransporttereiden ja solujen energia-aineenvaihdunnan – osuutta syöpähoidon tehoon.

– Kutakin mekanismia on tutkittu paljon, mutta aina erillään, vaikka kaikki kolme keskustelevat keskenään solun sisällä. Me pyrimme ymmärtämään paremmin sitä, miten ne vaikuttavat toisiinsa, jotta saisimme enemmän räätälöityjä syöpähoitoja, Kauppi sanoo.

Kaupin tutkimusryhmän tärkein kysymys seuraavan kolmen vuoden aikana on se, mitä hoitomuotoa platinahoidosta hyötymättömille potilaille voitaisiin tarjota. Heitä on karkeasti jaoteltuna kolmasosa munasarjasyöpäpotilaista.

Yhteistyötä hankkeessa tehdään Turun yliopistollisen keskussairaalan kanssa. Uusia lääkeyhdistelmiä testataan laboratoriossa Tyksissä leikatuilta potilailta otetuissa kasvainsolunäytteissä.

– Pyrimme siihen, että saamme kehitettyä uuden työkalun lääkäreille. Tilanne on sikäli hyvä, että saamme klinikasta suoraan näytteitä ja mahdollisia jo hyväksyttyjä lääkeaineita on satoja.