Otsalohkodementiaa ja ALS-tautia aiheuttava toistojaksomonistuma C9orf72-geenissä johtaa rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin hermosoluja yhdistävissä synapseissa, osoittaa Itä-Suomen yliopistossa tehty uusi tutkimus.

Toistojaksomonistumaa ilmentävissä hiiren hermosoluissa tunnistettiin samanlaisia tautimuutoksia kuin sitä kantavissa otsalohkodementia- tai ALS-potilaissakin eli toistojaksomonistumasta tuotettuja tumansisäisiä RNA-kertymiä ja dipeptiditoistojaksoja sisältäviä DPR-proteiineja.

DPR-proteiineja löytyi myös synapseista.

Hermosolujen väliset yhteydet eli synapsit välittävät tietoa aivoissa ja niiden häiriintymätön toiminta on tärkeää esimerkiksi oppimiselle, muistamiselle ja liikkumiselle.

Hermostoa rappeuttavissa sairauksissa synapsien toiminnan heikentymisen ajatellaan olevan varhaisimpia muutoksia, jotka johtavat muun muassa muistin, oppimisen tai käytöksen häiriöihin ja lopulta hermosolukatoon ja dementiaan.

Otsalohkodementiapotilailla on havaittu erilaisten synaptisten hermovälittäjäainejärjestelmien, kuten glutamaatti- ja GABA-välitteisten järjestelmien, toiminnan häiriöitä. Näiden häiriöiden molekyylitason mekanismit taudinkuvaltaan tai geneettiseltä taustaltaan erilaisilla otsalohkodementiapotilailla tunnetaan kuitenkin huonosti.

Hermosolut epänormaalin yliaktiivisia

Tutkimus osoitti myös, että toistojaksomonistuma johti hermosolujen haarakkeiden vähentymiseen ja rakenteellisiin muutoksiin dendriittisissä okasissa.

Dendriittiset okaset ovat hermosolujen tuojahaarakkeiden kohtia, joihin erityisesti hermosolujen toimintaa kiihdyttävät glutamaattivälitteiset synapsit muodostuvat.

Tutukimuksessa havaittiin, että toistojaksomonistumaa ilmentävien hermosolujen ja synapsien rakenteellisiin muutoksiin liittyi hermosolujen lisääntynyt herkkyys glutamaatin välittämälle eksitotoksiselle solukuolemalle sekä hermosolujen aktivaatiolle.

Toistojaksomonistumaa ilmentävät hermosolut olivat epänormaalin yliaktiivisia.

Tarkemmat molekyylitason tutkimukset osoittivat, että hermosolujen yliaktiivisuuden taustalla oli erityisesti synapsien ulkopuolella sijaitsevien glutamaattivälitteisten NMDA-reseptorin alatyyppien toiminta.

Synapsien ulkoisten NMDA-reseptorien on aiemmin osoitettu välittävän erityisesti eksitotoksisia vaikutuksia ja liittyvän hermosolujen kuolemaan.

Tutkimus julkaistiin Neurobiology of Disease -lehdessä.

”Nämä mielenkiintoiset uudet tuloksemme antavat aihetta selvittää C9orf72-toistojaksomonistuman vaikutuksia synapseihin myös ihmisen hermosoluissa, sillä hermovälittäjäainejärjestelmiin vaikuttavia lääkkeitä käytetään lieventämään esimerkiksi otsalohkodementiapotilaiden käytösoireita. Molekyylitason tutkimukset geneettisesti tai taudinkuvaltaan erilaisten potilaiden hermosoluissa voivat jatkossa auttaa kehittämään parempia ja tarkemmin kohdennettuja synapsien toimintaan vaikuttavia lääkkeitä”, sanoo Itä-Suomen yliopiston nuorempi tutkija, aihetta väitöskirjaansa tutkinut Nadine Huber tiedotteessa.

Tulevaisuudessa lääkekohteita?

Vuonna 2022 alkavaan, muistisairauksien varhaisiin synapsien toimintahäiriöihin keskittyvään kansainväliseen SynaDeg-hankkeeseen myönnettiin vastikään EU:n JPND-tutkimusrahoitus.

Tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalo toimii hankkeen koordinaattorina.

”Hiiren C9orf72-toistojaksomonistumaa ilmentävissä hermosoluissa kuvaamamme synapsimuutokset antavat lähtökohtia tutkimuksiin, joissa käytämme taudinkuvaltaan ja geneettiseltä taustaltaan erilaisten potilaiden monikykyisistä kantasoluista tuotettuja hermosoluja. SynaDeg -hankkeessa tutkimmekin jatkossa synapsimuutoksia sekä potilaiden aivoissa että heidän viljellyissä kantasolupohjaisissa hermosoluissaan. Pyrimme näin ymmärtämään synapsimuutosten molekyylitason mekanismeja, jotka auttavat tunnistamaan uusia spesifisiä tautibiomarkkereita ja lääkekohteita otsalohkodementiaa ja muiden varhaisia muistisairauksia sairastavien hyväksi”, Haapasalo kertoo.

Nyt julkaistun tutkimuksen päätukijoita ovat olleet Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen säätiö, ALS-tutkimuksen tuki ry, sekä Itä-Suomen yliopiston molekyylilääketieteen tohtoriohjelma DPMM, jonka rahoittamana nuorempana tutkijana Huber toimii. Tutkimus on osa suomalaisen otsalohkodementiatutkimuksen FinFTD-verkoston tutkimustoimintaa.