Turun yliopiston väitöstutkimuksessa on valmistettu DNA- ja RNA-oligonukleotideja, eli lyhyitä kyseisten nukleiinihappojen pätkiä, joissa joko ketjun päähän tai keskelle on liitetty palladasyklinen rakenne.

Vastaavia rakenteita on aikaisemmin tutkittu vaihtoehtona syöpälääkkeenä käytetylle sisplatiinille, mutta niiden liittäminen osaksi oligonukleotidiketjua on onnistunut ensimmäisen kerran vasta joitakin vuosia sitten.

Toisin kuin monet organometalliset yhdisteet, palladasyklit ovat pysyviä fysiologisissa olosuhteissa ja siksi niitä voidaan hyödyntää lääketieteellisissä sovelluksissa.

Mahdollisuutta käyttää palladasyklisiä rakenteita oligonukleotidilääkkessä tutkittiin nyt mittaamalla palladasyklisten oligonukleotidien kykyä korjata virheellisen lähetti-RNA:n silmukoituminen in vitro useissa ihmisen solulinjoissa.

HeLa-soluissa palladasyklinen oligonukleotidi havaittiin tässä suhteessa jonkin verran vastaavaa muokkaamatonta oligonukleotidia tehokkaammaksi.

”Oligonukleotidilääkkeitä voidaan kehittää monia erilaisia sairauksia vastaan. Tutkimusryhmämme on osoittanut että oligonukleotidilääkkeiden sitoutumista kohteeseensa voidaan tehostaa metallikoordinaation kautta. Nyt havaitsimme myös, että palladasyklinen modifikaatio ei tehnyt oligonukleotidista myrkyllistä missään tutkituista solulinjoista, mikä on tärkeä tulos jatkokehitystä ajatellen. Mutta jatkotutkimusta oligonukleotidilääkkeiden metallikoordinaatiosta tarvitaan vielä ennen lääkekehitysvaiheeseen etenemistä”, väitöskirjatutkija Madhuri Hande sanoo tiedotteessa.

Osa sitoutuu lujemmin

Palladasyklit ovat organometallisten yhdisteiden luokka, jossa palladiumatomi on osana rengasrakennetta ja sitoutuneena ainakin yhteen hiiliatomiin.

Hande havaitsi, että jotkin valmistetuista palladasyklisistä oligonukleotideista sitoutuivat vastaavia muokkaamattomia oligonukleotideja lujemmin yksinauhaisiin luonnollisiin nukleiinihappoihin.

Lisäksi yhdessä tapauksessa havaittiin tehostunut kyky korjata virheellisen lähetti-RNA:n silmukoituminen.

Monien eri palladiumkompleksien on aiemmissa tutkimuksissa havaittu monomeeritasolla sitoutuvan lujasti nukleiinihappojen emäsosiin.

Tällaisen sitoutumisen hyödyntäminen kaksoiskierteisten oligonukleotidien stabiloimiseksi on osoittautunut vaikeammaksi ja myös väitöstutkimuksessa tavanomaisin menetelmin havaittiin monessa tapauksessa kaksoiskierteen heikkeneminen.

”Tarkemman analyysin perusteella vaikuttaa kuitenkin siltä, että palladasyklit kyllä sitoutuvat kohde-emäksiinsä, mutta näin muodostuvat palladiumvälitteiset emäsparit eivät geometriansa ole puolesta yhteensopivia nukleiinihapon kaksoiskierteisen rakenteen kanssa. Tähän viittaa erityisesti havainto, että pysyvimmät kaksoiskierteet olivat sellaisia, joissa palladasyklisen osan liikkuvuus oli suhteellisen vapaata”, Hande sanoo.