Tutkijoiden uusi löydös GRACILE-oireyhtymään liittyen antaa uutta tietoa vakavan sairauden syntymekanismeista.

GRACILE-oireyhtymä on suomalaiseen tautiperimään kuuluva, vaikea vastasyntyneiden aineenvaihduntasairaus. Potilaat syntyvät täysiaikaisina, mutta he menehtyvät vuorokauden-neljän kuukauden iässä.

GRACILE-oireyhtymän aiheuttaa pistemutaatio mitokondrioiden hengitysketjuun vaikuttavassa tuman BCS1L-geenissä. Professori Vineta Fellmanin tutkimusryhmä kehitti oireyhtymän tautimekanismin ja hoitojen tutkimiseksi kyseistä pistemutaatiota kantavan hiirimallin noin kymmenen vuotta sitten Lundin yliopistossa.

Tutkijat siirsivät myöhemmin hiirimallin Helsinkiin, missä sen ylläpidossa käytettiin hiukan erilaista hiirikantaa.

Nyt Folkhälsanin tutkimuskeskuksen ja Helsingin yliopiston tutkijat havaitsivat, että mutanttihiiret elivät Helsingissä jopa viisi kertaa pidempään kuin Ruotsissa. Lyhytikäisen Lundin-kannan mitokondrio-DNA:sta (mtDNA) löytyi genomisekvensoinnilla ennestään tuntematon pistemuutos.

Tutkijoiden työ paljasti, että äärimmäisen epätodennäköisen sattuman tuloksena hiirikantaan oli ilmestynyt mtDNA:n pistemuutos, joka yhdessä BCS1L-mutaation kanssa pahensi taudinkulkua dramaattisesti.

Yhteistyökumppaneiden tekemien tietokonesimulaatioiden ja spektroskooppisten mittausten mukaan hiiristä löytynyt aminohappomuutos hidastaa elektronien virtausta täsmälleen samassa hengitysketjun osasessa, johon jo BCS1L-mutaatio vaikuttaa.

Tutkijoiden mukaan kyseessä on ensimmäinen kerta, kun tällaisen tuma- ja mitokondriogenomin vuorovaikutuksen mekanismi on kyetty selvittämään lähes atomitasolle asti. Dosentti Jukka Kallijärvi kertoo tiedotteessa, että löydös on äärimmäinen esimerkki taustaperimän odottamattomasta vaikutuksesta yhden geenin aiheuttaman perinnöllisen sairauden kulkuun.

– Tumagenomin muokkaus on ollut jo kauan arkipäivää kokeellisissa eläinmalleissa, mutta edelleenkään ei ole olemassa menetelmää, jolla voidaan viedä kohdennetusti haluttuja mutaatiota mitokondrion genomin jopa tuhansiin kopioihin solussa. Uusi, spontaania mtDNA-muutosta kantava hiirikantamme voi olla arvokas työkalu sekä mitokondriotautien että mitokondrioiden tehtävien tutkimukseen yleensä, hän sanoo.

Löydettyä mtDNA-muutosta kantavat hiiret ovat päällisin puolin terveitä, mutta eivät täysin normaaleja aineenvaihdunnaltaan. Geenitietokantojen mukaan vastaava geneettinen muutos löytyy luonnostaan Etelä-Amerikan kolmivarvaslaiskiaisilta, joilla on erittäin hidas aineenvaihdunta ja niukkaenerginen ruokavalio.

– Saattaa olla, että kyseinen mtDNA:n pistemuutos on joissakin olosuhteissa edullinen, ja siksi se löytyy luonnosta. Jatkotutkimuksissa meitä kiinnostaakin uuden variantin ja sen aiheuttaman pienen mitokondrioden toiminnan muutoksen vaikutus aineenvaihduntaan ja vanhenemismuutoksiin, Kallijärvi kertoo.

Tutkimus on julkaistu Nature Communications -lehdessä.