Rokotteita kehitetään COVID-19-tautiin ennennäkemättömän nopealla aikataululla ja laaja-alaisesti yhteistyötä tehden. WHO:n mukaan 15.5.2020 kliinisissä tutkimuksissa oli 8 rokote-aihiota ja lisäksi 110 rokote-aihiota prekliinisessä kehityksessä.

Myös lääkekehityksessä edetään ennennäkemättömän laajalla rintamalla. Nykyisten myyntiluvallisten lääkkeiden ja muita viruksia vastaan kehitettyjen lääkeaihioiden tutkiminen COVID-19-taudin hoidossa tarjoaa nopeimman mahdollisuuden etenemiseen. Kliinisissä tutkimuksissa on sekä viruslääkkeitä että immunomodulatorisia lääkkeitä. Lisäksi kehitteillä on uusia täsmälääkkeitä SARS-CoV-2 -virusta vastaan.

Rokotekehitys

Kehityksessä on eri tyyppisiä ja useisiin teknologioihin perustuvia rokotteita. Koronavirusrokotteen kehitys ajoittuu rokotetutkimuksessa mielenkiintoiseen vaiheeseen, jossa perinteisten virus- ja proteiinirokotteiden rinnalle on tulossa viruksen perimää sisältäviä rokotteita. Näitä uusia rokoteteknologioita ovat RNA- ja DNA-rokotteet sekä virusvektorirokotteet. Uusien rokotetyyppien vaikutus perustuu virusantigeenien tuotantoon rokotetun yksilön soluissa rokotteen sisältämän viruksen perimän ohjaamana. Perinteiset rokotteet taas sisältävät valmiita virusantigeenejä joko osana kokonaista virusta, viruspartikkelia tai rekombinanttiproteiinina.

Nature-lehdessä julkaistiin äskettäin havainnollinen graafinen esitys eri rokoteteknologioista. Myös suomalaiset tutkijat julkaisivat äskettäin katsauksen rokotekehityksestä COVID-19-tautia vastaan (Uusi-Mäkelä ym. 2020).

SARS-CoV-2 -viruksen tarttumista välittävää piikkiproteiinia (S-proteiini) pidetään keskeisenä rokotekehityksessä (Uusi-Mäkelä ym. 2020). Yhdysvaltalaiset tutkijat raportoivat äskettäin, että sairastettu COVID-19-tauti aiheutti 100 %:lla tutkituista T-solu- ja vasta-ainevälitteisen immuniteetin viruksen piikkiproteiinia vastaan (Grifoni ym. 2020).

RNA-rokotteet edustavat uutta rokoteteknologiaa, jonka etuna on kehityksen nopeus, vakioitava kehitysprosessi ja mahdollisuus tuotannon nopeaan laajentamiseen. RNA-rokotteiden kehittämiseen liittyneet tekniset haasteet on voitu pääosin ratkaista pari vuosikymmentä jatkuneen intensiivisen tutkimus- ja kehitystyön tuloksena. RNA-rokotteita ei ole toistaiseksi hyväksytty ihmisten rokottamiseen, mutta useita muita viruksia kohtaan kehitettyjä rokoteaihioita on tutkittu yli 1000 tutkimushenkilöllä.

RNA-rokotteet ovat rakenteeltaan verraten yksinkertaisia ja omaavat suuren puhtausasteen. Ne sisältävät osan viruksen perimää synteettisen RNA-molekyylin muodossa liitettynä soveltuvaan kantajaan, yleisimmin lipidinanopartikkeliin tai nanoliposomiin. COVID-19-rokoteaihioihin valittu RNA-sekvenssi koodaa joko viruksen piikkiproteiinia tai sen reseptoriin sitoutuvaa osaa (RBD). Vieras RNA toimii myös immunoaktivaattorina sitoutuessaan solujen TLR-reseptoreihin (Uusi-Mäkelä ym. 2020).

RNA-teknologian edut korostuvat nykyisen kaltaisessa pandemiatilanteessa, jossa on tarve kehittää nopeasti rokote uutta virusta vastaan. Ensimmäisenä kliinisiin tutkimuksiin COVID-19-rokoteaihioista eteni Moderna Therapeutics -yrityksen kehittämä RNA-rokote; vain 63 vrk sen jälkeen, kun kiinalaiset tutkijat olivat julkistaneet SARS-CoV-2-viruksen perimän. Rokoteaihio on siirtymässä vaiheen 2 tutkimuksiin. Kehityksessä on useita muita RNA-rokoteaihioita, joista BioNTechin ja Pfizerin kehittämä on vaiheen 1/2 tutkimuksissa (WHO).

Virusvektorirokotteissa osa viruksen perimää on liitetty kantajana toimivaan virukseen, useimmiten tätä tarkoitusta varten muokattuun adenovirukseen. Adenoviruksia on tutkittu geeniterapiassa vierasgeenin viemisessä isäntäelimistön soluihin jo 30-vuoden ajan, mutta geeniterapiassa niiden haittana on ollut tulehdusreaktion aiheuttaminen elimistössä. Rokotteen aiheuttaman immuunivasteen muodostumisen kannalta tulehdusreaktio voi olla edullinen immunoaktivaattorina, mutta virusvektoriin liittyy myös riski kuljettimen aiheuttamasta ei-toivotusta immuunivasteesta (Uusi-Mäkelä ym. 2020).

Virusvektorirokotteita kehitettiin aktiivisesti jo SARS-epidemian aikana ja siten tekninen valmius vastaavien rokotteiden kehittämiselle SARS-CoV-2 -virusta kohtaan oli jo pitkälti olemassa. Meneillään onkin useita adenovirusvektoria hyödyntäviä hankkeita, joissa virusvektoriin on liitetty SARS-CoV-2-viruksen piikkiproteiinia koodaava DNA. Eniten näistä julkisuudessa on ollut Oxfordin tutkijoiden tutkijalähtöinen hanke, joka on parhaillaan vaiheen 1 tutkimuksessa useissa keskuksissa Iso-Britanniassa. Hankkeen on tarkoitus edetä vaiheen 2/3 tutkimukseen kesäkuussa (The Conversation).

Rokotekehityksen edellyttämää aikaa on vaikea arvioida, eikä yhdenkään yksittäisen hankkeen osalta voida varmuudella luvata hankkeen onnistumista. Nopeimmin edenneissä hankkeissa on tavoitteena rokottaa useita tuhansia vapaaehtoisia koehenkilöitä 2/3-vaiheen tutkimuksissa lähikuukausina. Turvallisuuden ohella rokoteaihioiden tehoa tutkitaan eri menetelmin. Rokotteita kehittävät tutkijat ja yritykset ovat arvioineet, että tutkimusten tuloksista ja viranomaisten hyväksynnästä riippuen on mahdollista, että rokotteita saataisiin rajoitettuun käyttöön, kuten taudille työssään altistuvien ja riskiryhmien rokottamiseen, syksyllä 2020. Euroopan lääkevirasto EMA arvioi vievän vähintään vuoden, ennen kuin rokote on valmiina hyväksyttäväksi ja saatavilla laajaa käyttöä varten.

Lääkeyritysten ohella useat valtiot ja yksityiset säätiöt rahoittavat rokotekehityshankkeita. Lääkeyritysten osaaminen ja resurssit kliinisessä kehityksessä sekä tuotannossa ja jakelussa ovat keskeisiä rokotteiden maailmanlaajuisen saatavuuden mahdollistamiselle. (GlobalData Healthcare).

Lääkekehitys

Lääkkeiden uudelleen kohdentaminen COVID-19-tautiin

Nykyisten myyntiluvallisten lääkkeiden ja muita viruksia vastaan kehitettyjen lääkeaihioiden tutkiminen COVID-19-taudin hoidossa tarjoaa nopeimman mahdollisuuden etenemiseen. Tutkittavien lääkkeiden vaikutus kohdistuu eri vaiheisiin koronaviruksen replikaatiokiertoa (Sanders ym. 2020, Turpeinen ja Kalliokoski 2020).

Reumalääkkeenä käytetty hydroksiklorokiini on ollut näkyvästi esillä mahdollisena koronaviruslääkkeenä. Hydroksiklorokiini on malarialääkkeenä käytetyn klorokiinin paremmin siedetty metaboliitti. Klorokiini estää mikromolaarisina pitoisuuksina SARS-CoV-2 -viruksen monistumista soluviljelyssä, ja sen vaikutuksen katsotaan kohdistuvan viruksen soluun pääsyn estoon. Toistaiseksi on raportoitu tuloksia vain kahdesta pienestä satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta hydroksiklorokiinillä, eikä niiden perusteella voida tehdä johtopäätöksiä lääkkeen kliinisestä tehosta COVID-19-taudissa (Dyal 2020).

Yhdysvaltalaisessa havainnoivassa yhden keskuksen tutkimuksessa 1446:sta COVID-19-potilaasta 59 % sai hydroksiklorokiiniä. Lähtötilanteessa hydroksiklorokiiniä saaneet potilaat olivat keskimäärin muita sairaampia, mutta tutkimuksessa käytettiin propensity score -kaltaistusta. Hydroksiklorokiinin käytöllä ei ollut yhteyttä potilaiden päätymiseen intuboitavaksi tai kuolleisuuteen. Meneillään on laajoja RCT-tutkimuksia hydroksiklorokiinilla, yksin tai yhdistettynä atsitromysiiniin, joiden odotetaan tuovan lisää tietoa näiden lääkkeiden mahdollisesta tehosta COVID-19-taudin hoidossa (Geleris ym. 2020).

Viruslääkkeistä remdesiviiriä on pidetty lupaavimpana, koska se estää tehokkaasti koronavirusten replikaatiota soluviljelmissä ja koronaviruksen aiheuttaman taudin reesusapinoiden SARS-tautimallissa. Remdesiviiri on suonensisäisesti annosteltava nukleosidianalogi, joka estää viruksen RNA-polymeraasia solunsisäisen replikaation alkuvaiheessa. Sitä tutkittiin alun perin C-hepatiitin ja sittemmin Ebolan hoidossa, mutta sillä ei ole toistaiseksi myyntilupaa. Remdesiviiriä tutkitaan parhaillaan useissa laajoissa sokkoutetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa COVID-19-taudissa.

NIAID raportoi 1063 COVID-19-potilaan lumekontrolloidun RCT-tutkimuksen välianalyysin tulokset huhtikuun lopussa. Potilaat edustivat vakavampaa taudin muotoa (radiologisia keuhkomuutoksia, alentunut happiosapaine, lisähapen tai mekaanisen ventilaation tarve) ja päävastemuuttujana oli aika satunnaistamisesta kliiniseen toipumiseen. Mediaaniaika potilaiden toipumiseen oli remdesiviiriryhmässä 11 ja lumelääkeryhmässä 15 vuorokautta (p<0,001). Kuolleisuus oli remdesiviiriryhmässä 8,0 % ja kontrolliryhmässä 11,6 %, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Useita muita RCT-tutkimuksia remdesiviirillä on meneillään. EMA on julkistanut ohjeistuksen remdesiviirin Compassionate use -käyttöä varten EU:ssa.

Myös HIV-infektioiden hoitoon hyväksyttyä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmävalmistetta tutkitaan koronavirustaudin hoidossa. Ensimmäisessä maaliskuussa julkaistussa 199 potilaan RCT-tutkimuksessa hoitoryhmän kliininen toipuminen ei eronnut kontrolliryhmästä, mutta potilaiden satunnaistamiseen päästiin verraten myöhään, keskimäärin 13 vrk taudin oireiden ilmaantumisesta (Cao ym. 2020). Toisessa 313 potilaan RCT-tutkimuksessa lopinaviiri/ritonaviiria verrattiin kolmoishoitoon, jossa potilaat saivat lisäksi beetainterferonia ja ribaviriinia. Ensisijainen päätetapahtuma oli nielunäytteiden muuttuminen negatiiviseksi, mikä saavutettiin kolmoishoitoryhmässä pelkkää lopionaviiri/rinaviiria saaneita merkittävästi nopeammin (7 vs. 12 vrk, p=0,001) (Hung ym. 2020).

WHO:n koordinoimassa laajassa SOLIDARITY-tutkimuksessa verrataan remdesiviiriä, lo-pinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää yksinään ja beetainterferoniin liitettynä sekä klorokiinia tai hydroksiklorokiinia. Tämä pragmaattinen kliininen tutkimus on meneillään useissa maissa Suomi mukaan lukien.

Oma kehityslinjansa on anti-inflammatoristen ja immunomodulatoristen lääkkeiden tutkiminen vakavaan COVID-19-tautimuotoon liittyvän sytokiinimyrskyn ja hengitysvajausoireyhtymän (ARDS) estossa ja hoidossa. Useita IL-1- ja IL-6-signalointia estäviä monoklonaalisia vasta-aineita on satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa vaikea-asteisen COVID-19-taudin hoidossa. IL-6-reseptorin salpaajan sarilumabin kehittäjät tiedottivat vaiheen 2/3 kliinisen tutkimuksen välianalyysin tuloksista, joissa ei havaittu merkitsevää eroa päätetapahtumissa hoito- ja kontrolliryhmien välillä. Tutkimuksessa oli sekä vakavasti että kriittisesti sairastuneiden ryhmät, ja tutkimus jatkuu vain kriittisesti sairailla potilailla.

Uusien täsmälääkkeiden kehitys SARS-CoV-2 -virusta vastaan

Useissa hankkeissa kehitetään monoklonaalisia vasta-aineita viruksen piikkiproteiinia (S-proteiini) vastaan estämään viruksen pääsyä soluihin. Tämän lähestymistavan osoitettiin toimivan Ebolan hoidossa, kun virusta vastaan kehitetyillä monoklonaalisilla vasta-aineilla havaittiin ainoana tutkittuna hoitomuotona tehoa epidemian kokeellisessa hoidossa v. 2019. Monoklonaalisten vasta-aineiden kehityksessä käytetään kahta lähestymistapaa. Useat yritykset pyrkivät eristämään COVID-19-taudista toipuneiden verestä B-soluklooneja, jotka tuottavat vasta-aineita viruksen piikkiproteiinia vastaan. Näin pyritään kehittämään luonnollisen infektion seurauksena syntyneitä taudilta suojaavia ihmisen monoklonaalisia vasta-aineita. Toisessa lähestymistavassa piikkiproteiinia vastaan valmistetaan hiirissä monoklonaalisia vasta-aineita, jotka sitten humanisoidaan. Yhdessä hankkeessa hyödynnetään myös ihmisen immunoglobuliinigeenejä omaavaa siirtogeenista hiirimallia.

Täsmälääkekehitystä edistää myös viruksen tärkeimmän proteaasin kolmiulotteisen rakenteen selvittäminen suurella erotuskyvyllä. Näin on päästy molekyylimallinnuksella kehittämään rationaalisen lääkekehityksen keinoin pienimolekyylisiä täsmälääkkeitä viruksen replikaatiossa keskeistä proteaasia kohtaan. (Zhang ym. 2020). Pfizer on tiedottanut identifioineensa molekyylikirjastosta johtomolekyylin, joka estää viruksen proteaasia ja replikaatiota in vitro nanomolaarisina pitoisuuksina ja on parhaillaan prekliinisessä kehityksessä.

Eteenpäin laaja-alaisella yhteistyöllä

EMA tiedotti keskustelleensa 14.5.2020 mennessä noin 115 mahdollisen hoidon ja 33 rokotteen kehityksestä COVID-19-tautiin. Mukana kehityshankkeissa on maailmanlaajuisesti toimivia innovatiivisia lääkeyrityksiä, joilla on osaamista ja resursseja laajojen kliinisten tutkimusten sekä laaja-alaisen tuotannon ja jakelun nopeassa järjestämisessä. Uusia teknologioita ja laaja-alaista akateemista ja yritysyhteistyötä hyödyntäen on tutkimus- ja kehitystyössä päästy etenemään poikkeuksellisen nopeasti. Onkin hyvin todennäköistä, että myös ratkaisuja löytyy ennätyksellisessä ajassa.

---

Katso professori Seppo Meren luento immuunivasteen kehittymisestä COVID-19-taudissa ja dosentti Sakari Jokirannan luento ikääntymisen vaikutuksesta immuunivasteeseen. Luennot ovat katsottavissa terveydenhuollon ammattilaisille tarkoitetulla PfizerPro-sivustolla (sisältö kirjautumisen takana).

---

Jaakko Parkkinen, Lääketieteellinen johtaja, Pfizer

Heidi Åhman, Tieteellinen asiantuntija, Pfizer